Според ново изследване на Центъра за всеобхватни ракови заболявания на Калифорнийския университет в Дейвис, малка генетична промяна, която е помогнала на хората да развият големия си мозък, може едновременно да ни е направила по-податливи на рак от най-близките ни роднини с примати.

Проучването, публикувано в Nature Communications, разкрива как еднократно заместване на аминокиселина в имунен протеин, наречен Fas Ligand (FasL), прави човешките клетки, борещи се с рака, по-малко ефективни срещу солидни тумори в сравнение с шимпанзетата и други нечовекоподобни примати.

Еволюционният компромис

Учените откриват, че хората носят уникална мутация, при която аминокиселината серин замества пролин на позиция 153 в протеина лиганд FasL. Тази на пръв поглед незначителна промяна прави протеина уязвим към деактивиране от плазмин, ензим, който използват туморите, за да се разпространяват в тялото.

FasL е трансмембранен протеин тип II, който играе ключова роля в апоптозата, форма на програмирана клетъчна смърт Той принадлежи към суперсемейството на тумор некрозис фактора (TNF - tumor necrosis factor) и индуцира апоптоза чрез свързване с неговия рецептор, Fas (наричан още CD95 или APO-1). Това взаимодействие задейства каскада от събития, които в крайна сметка водят до клетъчно разрушаване.

„Еволюционната мутация в FasL може да е допринесла за по-големия размер на мозъка при хората“, обяснява Джогендър Тушир-Сингх (Jogender Tushir-Singh), старши автор на изследването и доцент в катедрата по медицинска микробиология и имунология. „Но в контекста на рака това е бил неблагоприятен компромис, защото мутацията дава на определени тумори начин да обезоръжат части от имунната ни система."

Изследването показва, че тази генетична промяна е помогнала за развитието на невронната система по време на човешката еволюция, но е дошла с неочаквана цена: повишена уязвимост към рак при съвременните хора.

Как туморите експлоатират тази слабост

Лигандът Fas служи като ключово оръжие за имунните клетки, задействайки програмирана клетъчна смърт в раковите клетки чрез процес, наречен апоптоза. Човешката версия на този протеин обаче съдържа структурна слабост, която агресивните тумори могат да използват.

При ракови заболявания като тройно негативен рак на гърдата, рак на дебелото черво и рак на яйчниците, повишените нива на ензима плазмин могат ефективно да неутрализират човешкия FasL, преди той да убие туморните клетки. Този механизъм помага да се обясни защо някои имунотерапии работят добре срещу рак на кръвта, но често се затрудняват със солидни тумори.

Изследователите установяват, че:

•     Човешкият FasL е силно податлив на разцепване от плазмин;
•     Версиите на шимпанзета и резус маймуни се съпротивляват на това разграждане;
•     Туморите с високи нива на плазмин показват по-голяма резистентност към лечение;
•     Блокирането на плазмина може да възстанови способността на човешките имунни клетки да унищожават рака;

Клинични последици

Откритието предлага нови стратегии за подобряване на лечението на рака. Чрез комбиниране на настоящите имунотерапии с плазминови инхибитори или специално разработени антитела, които защитават FasL, изследователите могат да засилят имунните отговори срещу солидни тумори.

Тестването върху клетки от рак на яйчниците, получени от пациенти, потвърждава, че туморите с висока плазминова активност са значително по-малко чувствителни към човешки FasL в сравнение с версиите от примати. Важно е, че блокирането на плазминовата активност възстановява ефективността на имунните клетки, убиващи рака.

„Хората имат значително по-висок процент на рак, отколкото шимпанзетата и другите примати“, отбеляза Тушир-Сингх. „Има много неща, които не знаем и все още можем да научим от приматите и да приложим, за да подобрим имунотерапиите за рак при хора."

Връзката с мозъка

Еволюционният контекст добавя още един слой към това откритие. Човешкият мозък е приблизително три пъти по-голям от мозъка на шимпанзето, което изисква внимателно регулиране на клетъчната смърт по време на развитието. Същата мутация, която е направила FasL уязвим към плазмин, може да е осигурила предимства по време на невронното развитие чрез намаляване на преждевременната клетъчна смърт в мозъчната тъкан.

Това представлява класически еволюционен компромис, при който генетичните промени, благоприятни за една черта, носят скрити разходи другаде. Подобни модели са наблюдавани и при други гени, свързани с рака, като p53 и BRCA2, където вариациите, които осигуряват предимства в някои контексти, увеличават податливостта към заболявания в други.

Бъдещи терапевтични насоки

Изследователският екип демонстрира, че антитела, насочени към специфични региони на FasL, могат да го предпазят от разграждане на плазмина, без да пречат на неговата функция за убиване на рак. В проучвания върху мишки тези защитни антитела успешно възстановяват ефективността на имунните клетки срещу тумори, богати на плазмин.

Резултатите показват, че измерването на нивата на плазмин в туморите може да помогне да се предскаже кои пациенти биха могли да се възползват от комбинирани терапии, насочени както към имунните контролни точки, така и към плазминовата система.

„Това е важна стъпка към персонализиране и подобряване на имунотерапията за плазмин-позитивните видове рак, които са били трудни за лечение“, коментира Тушир-Сингх.

Проучването подчертава как разбирането на нашата еволюционна история може да отключи нови подходи за лечение на заболявания, които непропорционално засягат съвременните хора.

Справка: Wamba, B.E.N., Mondal, T., Freenor V, F. et al. Evolutionary regulation of human Fas ligand (CD95L) by plasmin in solid cancer immunotherapy. Nat Commun 16, 5748 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-60990-0 

Източник: Human Evolution May Have Left Us More Vulnerable to Cancer, UC Davis