Нобеловият комитет обяви носителите на Нобелова награда за физиология или медицина за 2024 година.

Наградата бе присъдена на трима изследователи за „техните открития относно периферната имунна толерантност“ - Мери Брънкоу (Mary Brunkow), Фред Рамсдел (Fred Ramsdell) и Симон Сакагучи  (Shimon Sakaguchi).

Периферната имунна толерантност се отнася до механизмите на имунната система за предотвратяване на автоимунни или вредни имунни отговори към собствени антигени или безвредни чужди вещества в периферните тъкани и органи. 

Мери Брънкоу е родена през 1961 г. Доктор от Принстънския университет, Принстън, САЩ. Старши програмен мениджър в Института по системна биология, Сиатъл, САЩ.

Фред Рамсдел е роден през 1960 г. Доктор през 1987 г. от Калифорнийския университет, Лос Анджелис, САЩ. Научен съветник, Sonoma Biotherapeutics, Сан Франциско, САЩ.

Симон Сакагучи е роден през 1951 г. Доктор по медицина от 1983 г. в Университета в Киото, Япония. Професор в Изследователския център по имунология на границите към университета в Осака, Япония.

Мощната имунна система на организма трябва да бъде регулирана, в противен случай тя може да атакува собствените ни органи. 

Всеки ден нашата имунна система ни защитава от хиляди различни микроби, които се опитват да нахлуят в телата ни. Всички те имат различен външен вид и много от тях са развили сходства с човешките клетки като форма на камуфлаж. И така, как имунната система определя какво трябва да атакува и какво трябва да защитава?

Мери Брънкоу, Фред Рамсдел и Симон Сакагучи получават Нобеловата награда за физиология или медицина за 2025 г. за своите фундаментални открития, свързани с периферната имунна толерантност. Лауреатите са идентифицирали охранителите на имунната система, регулаторните Т-клетки, които предотвратяват имунните клетки да атакуват собственото ни тяло.

„Техните открития са били решаващи за разбирането ни за това как функционира имунната система и защо не всички развиваме сериозни автоимунни заболявания“, отбелязва Оле Кампе, председател на Нобеловия комитет.

Т-клетките - ключови играчи в защитните сили на организма

Т-хелперните клетки постоянно патрулират в тялото. При откриване на нахлуващ микроб, те предупреждават други имунни клетки, които след това започват атака. Т-клетките убийци унищожават клетки, заразени с вируси или други патогени. Те могат също така да атакуват туморни клетки. Съществуват и други имунни клетки с различни функции.

Всички Т-клетки имат специализирани протеини на повърхността си, наречени Т-клетъчни рецептори. Тези рецептори могат да бъдат сравнени с вид сензор. Те позволяват на Т-клетките да сканират други клетки, за да определят дали организмът е подложено на атака. Т-клетъчните рецептори са уникални по това, че подобно на парчетата от пъзел, всеки от тях има различна форма. Те са изградени от множество гени, които се комбинират произволно. Теоретично това означава, че тялото може да произведе повече от 10 на степен 15 Т-клетъчни рецептори.

Огромният брой Т-клетки с различни рецептори гарантира, че винаги ще има такива, способни да разпознаят формата на нахлуващ микроб, включително нови вируси. Организмът обаче неизбежно създава и Т-клетъчни рецептори, способни да се прикрепят към области от собствената си тъкан. И така, какво кара Т-клетките да реагират на враждебни микроби, но не и на нашите собствени клетки?

През 80-те години на миналия век изследователите откриват, че докато Т-клетките узряват в тимуса, те претърпяват вид тест, който унищожава Т-клетките, разпознаващи собствените протеини на тялото. Този процес на селекция се нарича централна толерантност.

Освен това, някои изследователи подозират съществуването на вид клетки, които нарекли супресорни Т-клетки. Те не успели да ги открият и тази линия на изследване била практически изоставена. Един изследовател обаче плувал срещу течението. Казва се Симон Сакагучи и е работил в Института за изследване на рака в Нагоя, Япония.

Сакагучи: Имунната система трябва да има защитник

Когато на мишки е отстранен тимусът три дни след раждането, имунната им система се претоварва и излиза извън контрол, което води до развитие на автоимунни заболявания. За да разбере по-добре това явление, в началото на 80-те години на миналия век Симон Сакагучи изолира Т-клетки и ги инжектира в генетично идентични мишки, лишени от тимус. Това дава изненадващ резултат: оказва се, че Т-клетките са способни да предпазват мишките от автоимунни заболявания.

Този и други подобни резултати убеждават Сакагучи, че имунната система трябва да има някакъв защитен механизъм, който успокоява други Т-клетки и ги държи под контрол. Но какъв тип клетка е това?

Нов клас Т-клетки

За да диференцират Т-клетките, изследователите използват протеини, разположени на тяхната повърхност. Т-хелперните клетки се разпознават от протеина CD4, докато Т-клетките убийци се идентифицират от протеина CD8.

В своя експеримент Сакагучи използва клетки с CD4 на повърхността си – Т-хелперни клетки. Тези клетки обикновено се събуждат и активират имунната система, но в този случай имунната система е била потисната. Ученият заключава, че трябва да има различни форми на Т-клетки, носещи CD4.

За да тества хипотезата си, Сакагучи трябвало да намери начин да диференцира различните видове Т-клетки. Отнело му повече от десетилетие, но през 1995 г. той представил на света изцяло нов клас Т-клетки. В Journal of Immunology той описва как тези Т-клетки, които успокояват имунната система, се характеризират не само с наличието на CD4, но и на протеина CD25 на повърхността си.

Този клас Т-клетки се нарича регулаторни Т-клетки. Много изследователи обаче са скептични относно съществуването на този клас.

Мутацията причинява бунт в имунната система

През 40-те години на миналия век учени в лаборатория в Оук Ридж, Тенеси, изучават ефектите от радиацията. Работата им била част от проекта „Манхатън“ и разработването на атомната бомба. Щамът мишки, който изиграл ключова роля в тазгодишната Нобелова награда, се е появил като еволюционна случайност: някои мъжки екземпляри неочаквано се родили с лющеща се, белеща се кожа, силно уголемени далаци и лимфни възли и живели само няколко седмици.

Щам мишки, наречен „scurfy“ (пърхотни), привлича вниманието. Молекулярната генетика все още е в начален стадий на развитие, но изследователите осъзнават, че мутацията, причиняваща това заболяване, трябва да е локализирана върху Х хромозомата на мишките. Половината от всички мъжки мишки развиват заболяването, но женските успяват да живеят с мутацията, защото имат две Х хромозоми, едната от които съдържа здрава ДНК. По този начин женските предават мутацията „scurfy“ на бъдещите поколения.

През 90-те години на миналия век, когато молекулярните инструменти се подобряват значително, изследователите започват да изучават причините за това заболяване при мъжки мишки. Оказало се, че органите им са били атакувани от Т-клетки, разрушаващи тъканите. По някаква причина мутация предизвикала бунт на имунната система.

Брънкоу и Рамсдел откриват нов ген

Те работят в Celltech Chiroscience, биотехнологична компания в Ботел, Вашингтон, която разработва лекарства за лечение на автоимунни заболявания.

Днес е възможно да се картографира целият миши геном и да се открие мутирал ген за броени дни. През 90-те години на миналия век това е било като да се намери игла в купа сено. ДНК-то на Х хромозомата при мишките се състои от приблизително 170 милиона базови двойки.

Картирането разкрива, че „лющещата се“ мутация трябва да се намира някъде по средата на Х хромозомата. След години на всеотдайна работа, Брънкоу и Рамсдел най-накрая откриват мутацията, отговорна за състоянието.

Дефектният ген е бил неизвестен преди това, но е имал много сходства с група гени, наречени гени с разклонена глава или FOX гени. Тези гени регулират активността на други гени, които могат да повлияят на развитието на клетките. Мери Бранкоу и Фред Рамсдел са нарекли новия ген Foxp3 .

Причината за сериозни заболявания при хората

По време на работата си, Брънкоу и Рамсдел започват да подозират, че рядко автоимунно заболяване, IPEX, също свързано с Х хромозомата, може да има подобен произход.

В база данни, където изследователите съхраняват информация за новооткрити гени, те откриват човешкия еквивалент на Foxp3. С помощта на педиатри от цял ​​свят те събират проби от момчета с IPEX и наистина откриват опасни мутации в гена FOXP3.

През 2001 г. в списанието Nature Genetics Мери Брънкоу и Фред Рамсдел описват, че мутациите в гена FOXP3 причиняват човешкото заболяване IPEX.

След като сглобяват парчетата от пъзела, учените осъзнават, че генът FOXP3 може да е важен за регулаторните Т-клетки, открити от Сакагучи.

Две години по-късно, Симон Сакагучи, а скоро след това и други изследователи, успяват убедително да демонстрират, че генът FOXP3 контролира развитието на регулаторни Т-клетки. Тези клетки предотвратяват погрешна атака на собствените тъкани на тялото от други Т-клетки, което е важно за процес, наречен „периферна имунна толерантност“. Регулаторните Т-клетки също така гарантират, че имунната система остава спокойна, след като нашественикът е елиминиран, като ѝ пречат да продължи да работи с пълна скорост.

Фундаменталните знания, придобити от изследователите чрез откриването на регулаторните Т-клетки и тяхната роля в периферната имунна толерантност, стимулират разработването на нови лечения. Картирането на туморите показва, че те могат да привличат множество регулаторни Т-клетки, които ги защитават от имунната система. Поради това изследователите се опитват да намерят начини за разрушаване на тази стена от регулаторни Т-клетки.

При автоимунни заболявания, напротив, се стимулира производството на повече регулаторни Т-клетки. В проучвания на пациентите се прилага интерлевкин-2, вещество, което стимулира активността на регулаторните Т-клетки. Изследователите също така проучват дали интерлевкин-2 може да се използва за предотвратяване на отхвърляне на органи след трансплантация .

Друга стратегия, която изследователите тестват за забавяне на свръхактивността на имунната система, включва изолиране на регулаторните Т-клетки на пациента и размножаването им в лаборатория. След това тези клетки се връщат на пациента. В някои случаи изследователите също така модифицират Т-клетките, като добавят антитела към повърхността им. Това им позволява например да бъдат изпратени в трансплантиран черен дроб или бъбрек, предпазвайки органа от атаки на имунната система.

„Чрез своите революционни открития Мери Брънкоу, Фред Рамсдел и Симон Сакагучи предоставяват фундаментални знания за регулирането и контрола на имунната система. По този начин те донесоха най-голяма полза на човечеството“, отбеляза Нобеловият комитет.

Откритията на лауреатите дават тласък на областта на периферната толерантност, стимулирайки разработването на медицински лечения за рак и автоимунни заболявания. Това може да доведе и до по-успешни трансплантации. Няколко от тези лечения в момента се подлагат на клинични изпитвавания.

А. Т-клетките разпознават микробните пептиди чрез своите рецептори TCR, които се свързват с пептидни фрагменти, представени от молекули от гавния комплекс за хистосъвместимост (MHC). Това взаимодействие може да задейства активиране на Т-клетките. Всяка Т-клетка експресира уникален TCR, генерирайки силно разнообразни Т-клетъчни репертоари, способни да разпознават почти неограничен брой чужди пептиди. B. Разнообразието на TCR произтича от комбинаторното сглобяване на множество гени, кодирани от зародишната линия, заедно с вмъкване и/или подрязване на нематрични нуклеотиди във V-J връзката на a-веригата и V-D и D-J връзките на b-веригата. Човешкият TCR локус съдържа 54 V гена, 61 J гена и 1 константен (C) ген, а TCR-блокът съдържа приблизително 67 V гена, 2 D гена, 14 J гена и 2 константни гена. Кредит: Nobel Prize

През миналата 2023 г. Нобеловата награда в областта на физиологията или медицината бе присъдена на Виктор Амброс (Victor Ambros) и Гари Ръвкън (Gary Ruvkun) за работата им за откриването на микроРНК и нейната роля в посттранскрипционната генна регулация.