В новаторско проучване учени от Детската изследователска болница „Сейнт Джуд“ са разкрили ключова роля на липидите в инициирането на LC3-асоциирана фагоцитоза (LAP - LC3-associated phagocytosis), специализиран процес на разграждане на мъртви клетки, микроби или други частици. Той играе роля във вродения имунитет, регулирането на възпалението и противораковите реакции. Това откритие изяснява как мембранните липиди организират молекулярните събития, които задействат LAP.
Констатациите, публикувани наскоро в Nature Cell Biology, хвърлят светлина върху това как започва този процес и неговия потенциал да повлияе на туморния имунитет.
Фагоцитозата, свързана с LC3, е сложен клетъчен механизъм, чрез който специализирани имунни клетки поглъщат и разграждат нежелани материали, включително мъртви клетки, патогени и частици, покрити с антитела. Чрез този процес фагоцитите - специализирани клетки - поглъщат нежелан материал и го включват в покрити с мембрани мехурчета (везикули), наречени фагозоми. Впоследствие, свързаният с автофагията протеин LC3 се привлича от фагозомната мембрана, улеснявайки разграждането и рециклирането на погълнатия материал. Този отделен път служи не само за поддържане на тъканната хомеостаза, но и за регулиране на възпалението и противораковите имунни отговори.
Предишни изследвания, ръководени от съавтора Дъг Грийн (Doug Green), доктор, от катедра „Имунология“ в Сейнт Джуд, са демонстрирали, че блокирането на LAP стимулира засилен противораков отговор в туморната микросреда, подчертавайки ролята му в регулирането на имунитета.
Въпреки тези открития, молекулярният механизъм, който инициира LAP, е неизвестен. LAP може да бъде задействан от различни стимули, като мъртви клетки, частици, свързани с антитела, или патогени, което повдига фундаменталния въпрос за това как клетката разпознава тези различни сигнали и активира един и същ молекулярен процес.
„Разбирането на сигналите, които инициират LAP, предлага възможности за използване на LAP за терапевтични цели и насочването му в туморната микросреда за насърчаване на противораковия имунитет“, заявява Грийн.
Екипът на Грийн открива, че отговорът се крие в липида.
Липидната връзка: Липидът позволява на клетките да го абсорбират
Изследователите съобщават, че нов механизъм активира LAP. Лигандите, които взаимодействат с LAP, индуцират обогатяване на липидния фосфатидилсерин във фагозомната мембрана. Това обогатяване впоследствие привлича съдържащия Rubicon PI3-киназен комплекс, необходим за стартиране на ензимната каскада, която задейства LAP. По този начин тези взаимодействия съставляват пътя на сигналната трансдукция, необходим за иницииране на LAP.
Това проучване предоставя първите доказателства, че специфични липиди играят регулаторна роля в LAP. Констатациите са в съответствие с факта, че фагоцитозата е мембранно-управляван процес, като липидите играят централна роля в мембранната динамика.
Откриването на този механизъм, задвижван от фосфатидилсерин, не само изяснява как се инициира LAP, но и подчертава значението на липидната сигнализация в имунната регулация. Тези открития откриват нови пътища за изследване на терапевтични стратегии за модулиране на LAP при заболявания като рак и автоимунни заболявания, където ролята му в имунитета и възпалението може да бъде използвана за лечение.
Справка: Membrane receptors cluster phosphatidylserine to activate LC3-associated phagocytosis, Nature Cell Biology (2025). DOI: 10.1038/s41556-025-01749-z.
Lipids found to play key role in immune process for clearing dead cells and microbes, St. Jude Children's Research Hospital
