Учени откриха озадачаващо противоречие в един от най-важните гени за дълголетие в генетиката

Учени откриха озадачаващо противоречие в един от най-важните гени за дълголетие в генетиката.

Вариантът APOE ε2, отдавна известен с това, че предпазва от болестта на Алцхаймер и удължава живота, изглежда предизвиква метаболитни промени, забележително подобни на инсулиновата резистентност, през десетилетията, преди да започнат да се проявяват защитните му ползи. Това откритие, базирано на анализ на над 2200 възрастни, предполага, че някои от най-полезните ни гени може да имат скрита цена в началото на живота, преди да донесат своите ползи по-късно.

Изследването, публикувано в Aging-US, представлява най-голямото мултидисциплинарно проучване до момента, изследващо как различните версии на гена APOE влияят на биологичното стареене на молекулярно ниво. Разкрита бе неочаквана картина на генетични компромиси, която оспорва простите представи за „добри“ и „лоши“ генни варианти.

Парадоксът на дълголетието

APOE има три основни варианта: ε2, ε3 и ε4. Версията ε4 драстично увеличава риска от Алцхаймер и често се нарича „лош“ вариант. Междувременно ε2 намалява риска от Алцхаймер и спомага за дълголетието – на пръв поглед „добрият“ вариант. Но новото проучване разкрива, че историята е далеч по-сложна.

Анализирайки кръвните метаболити от участниците в проучването, изследователите правят стряскащо откритие. Както ε2, така и ε4 носителите показали повишени нива на диацилглицероли – мастни молекули, силно свързани с инсулинова резистентност и възпаление. Това било неочаквано, като се имат предвид противоположните ефекти на тези варианти върху стареенето и риска от заболявания на възрастта.

„Тези резултати демонстрират зависимостта от контекста на влиянието на APOE, като ε2 потенциално укрепва пътищата, подобни на инсулинова резистентност, в десетилетията преди да се проявят ползите за дълголетието“, заключават изследователите.

Когато защитата изглежда като проблем

Екипът отива отвъд простото измерване на отделни молекули. Те изследват как взаимодействат различните биологични системи – разглеждайки връзките между метаболизма, възпалението и производството на енергия. Тук вариантът ε2 показал модели, които изглеждали забележително подобни на биологичното стареене.

Хората с ε2 варианти и тези, които са биологично по-възрастни от хронологичната си възраст, споделят сходни метаболитни характеристики. И двете групи показват по-силни връзки между маркерите на кръвната захар и енергопроизводителните метаболити – модел, типично свързан с метаболитна дисфункция.

Защо вариант на защитен ген би имитирал нездравословно стареене? Отговорът може да се крие в еволюционните компромиси и времето.

Ключови резултати от изследването:

•     Както APOE ε2, така и ε4 носителите показват повишени нива на диацилглицерол в сравнение с ε3 носителите;
•     Носителите на ε2 показват метаболитни модели, подобни на тези на биологично по-възрастните индивиди;
•     Тези модели включват по-силни връзки между глюкозата и възпалителните маркери;
•     Ефектите варират в зависимост от възрастта, като се наблюдават различни метаболитни характеристики при по-младите спрямо по-възрастните участници.

Генът, зависим от възрастта

Изследването показва, че вариантите на APOE може да имат зависими от възрастта ефекти – да водят до проблеми в ранна възраст, докато в по-късен етап осигуряват ползи. Това не е безпрецедентно в генетиката. Вариантът ε2 е свързан с хиперлипопротеинемия тип III и повишена честота на маларийните инфекции в детска възраст, въпреки ползите му за дълголетие.

Обратно, ε4 може да даде някои предимства в ранния живот. Предишни проучвания са установили, че ε4 е свързан с подобрено невронно развитие в младите хора и намалена детска смъртност, въпреки че увеличава риска от Алцхаймер по-късно в живота.

Едно важно прозрение, което отличава това изследване от типичните, е откриването на това, което изследователите наричат ​​„интеромични асоциации“ – как различните биологични системи взаимодействат помежду си. Вместо просто да разглеждат отделните метаболити, екипът е изследвал 509 360 различни комбинации от молекулярни измервания, за да разбере промените в цялата система.

Връзката с инсулиновата резистентност

Повишените нива на диацилглицероли, открити както в ε2, така и в ε4 носителите, разказват важна история за енергийния метаболизъм. Тези молекули служат като клетъчни посредници, които могат да активират възпалителни пътища и са силно свързани с инсулинова резистентност – състояние, при което клетките стават по-малко чувствителни към инсулиновите сигнали.

Но ето обратът: конститутивната инсулинова резистентност (когато клетките показват намалена чувствителност към инсулин дори при липса на външни стимули като високи нива на глюкоза или инсулин) в ранна възраст може всъщност да допринесе за ползите за дълголетието на ε2. Намалената инсулинова сигнализация може да забави клетъчния растеж и метаболизъм, потенциално намалявайки клетъчните увреждания, които се натрупват с напредване на възрастта.

Този механизъм е в съответствие с по-общите теории за дълголетието. Много интервенции за удължаване на живота, от ограничаване на калориите до определени лекарства, действат чрез временно натоварване на клетъчните системи по начини, които в крайна сметка ги укрепват.

Полът и контекстът имат значение

Проучването разкрива друга важна закономерност: биологичните признаци на стареене изглеждат по-сходни при мъжете и жените, когато хората са в лошо здраве или стареят бързо. За разлика от това, здравите или бавно стареещите индивиди показват по-специфични за пола модели.

Това предполага, че болестите и ускореното стареене могат да надделеят над специфичната за пола биология – важно съображение за разбирането как генетични варианти като APOE засягат различните популации.

Отвъд отделните гени

Това, което прави това изследване особено ценно, е неговият всеобхватен подход. Вместо да изучава APOE изолирано, екипът е изследвал как генните варианти влияят на цели мрежи от биологични процеси – от метаболизма на мазнините до възпалението и производството на енергия.

Те открили, че ε2 носителите показват засилени връзки между маркерите на кръвната захар и различните метаболити, участващи в производството на клетъчна енергия. Те включват връзки между хемоглобин A1c (маркер на диабета) и съединения като пируват, лактат и алфа-кетоглутарат – всички те са от основно значение за начина, по който клетките генерират енергия.

Такива модели обикновено показват метаболитен стрес или дисфункция. И все пак, при ε2 носителите, същите тези модели могат да представляват адаптивни промени, които в крайна сметка подкрепят дълголетието.

Клинични последици

Констатациите имат важни последици за персонализираната медицина. Ако носителите на ε2 показват модели, подобни на инсулинова резистентност, в ранна възраст, трябва ли те да бъдат наблюдавани по различен начин за риск от диабет? Или тези модели представляват полезни адаптации, които не трябва да бъдат „лекувани“?

Изследователският екип анализира данни от две големи проучвания: кохортата за уелнес Arivale (2229 участници) и проучването TwinsUK (1696 участници). Съгласуваността на резултатите и в двете популации засилва доверието в резултатите.

Участниците са били на възраст от 19 до 83 години, което е позволило на изследователите да проучат как ефектите на APOE се променят през целия живот. Важно е да се отбележи, че никой от участниците не е бил диагностициран с болестта на Алцхаймер, което е позволило на екипа да проучи ефектите на гена върху здрави популации.

По-голямата картина

Това изследване илюстрира, че генетиката рядко е проста. Същият вариант, който предпазва от болестта на Алцхаймер и подпомага дълголетието, може също да създаде метаболитни модели, които изглеждат обезпокоителни при по-младите хора. Разбирането на тези сложни взаимовръзки би могло да помогне за разработването на по-добри стратегии за подкрепа на здравословното остаряване.

Проучването също така подчертава важността на това да се погледне отвъд отделните биомаркери, за да се разбере как биологичните системи работят заедно. Най-ценните прозрения идват не от измерването на отделни молекули, а от разбирането как различните биологични процеси взаимодействат и си влияят взаимно.

С остаряването на населението ни в световен мащаб, подобни изследвания стават все по-важни. Като разберат как генетичните варианти влияят върху стареенето на молекулярно ниво, учените могат да разработят по-целенасочени интервенции за подкрепа на здравословното дълголетие – осъзнавайки, че понякога пътят към дългосрочно здраве може да включва краткосрочни компромиси, които не са очевидни веднага.

Справка: Ellis et al. APOE genotype and biological age impact inter-omic associations related to bioenergetics; Aging-US Volume 17, Issue 5, on May 3, 2025; https://doi.org/10.18632/aging.206243

Източник: Gene’s Double Life: Why Longevity Protector Acts Like Diabetes, Institute for Systems Biology